1, 2, 4-三氮唑：合成方法匯總

目前1,2, 4-三氮唑衍生物的三氮唑環(huán)單元構(gòu)造方法主要有酰肼關(guān)環(huán)、肼關(guān)環(huán)、伯胺關(guān)環(huán)和伯胺氮氧交換，以及胍、脒、脲等其它方法。

1 酰肼關(guān)環(huán)法

1.1酰肼和帶離去基團(tuán)的亞胺化合物

 酰肼關(guān)環(huán)法主要是酰肼和帶有容易離去基團(tuán)的亞胺類化合物反應(yīng)，一般采用對(duì)甲苯磺酸做催化劑，在適當(dāng)?shù)臉O性溶劑中，如DMF，乙酸乙酯、叔丁醇等，加熱回流得到目標(biāo)三氮唑。常見(jiàn)帶有離去基團(tuán)的合成單元如下：其中化合物1、3、4、5均可以經(jīng)酰胺結(jié)構(gòu)合成，化合物2可以經(jīng)氰基類化合物在鹽酸氣和乙酸乙酯條件下合成。其中化合物2的R2基團(tuán)以苯環(huán)為主。

當(dāng)化合物3的R2基團(tuán)是氨基時(shí)，化合物3就是硫甲基脲類結(jié)構(gòu)，該化合物和酰肼在三氟乙酸等酸性條件關(guān)環(huán)就會(huì)得到3-氨基取代的三氮唑衍生物。

1.2酰肼和氰基類化合物

      酰肼和氰基類化合物在堿性條件下加熱關(guān)環(huán)得到三氮唑衍生物，但并不是所有的氰基類化合物都易反應(yīng)。當(dāng)R2基團(tuán)是吡啶環(huán)或者咪唑環(huán)時(shí)，反應(yīng)容易發(fā)生，堿一般采用甲醇鈉，其中雜環(huán)上取代基越多反應(yīng)溫度越高。關(guān)于R2基團(tuán)是其它雜環(huán)、苯環(huán)和脂肪族關(guān)環(huán)的文獻(xiàn)很少?？梢酝茰y(cè)氰基取代基的堿性越強(qiáng)越有利于反應(yīng)。

1.3酰肼和硫異氰酸酯

      酰肼和（硫）異氰酸酯反應(yīng)，先生成酰胺（硫）脲結(jié)構(gòu)，再經(jīng)強(qiáng)堿關(guān)環(huán)兩步合成帶巰基或者羥基的三氮唑，酰胺硫脲比酰胺脲反應(yīng)活性高，反應(yīng)條件更溫和。也可以用酰胺和三光氣反應(yīng)得到酰胺脲。以硫異氰酸酯為例：

2 肼法

      肼法關(guān)環(huán)主要分為兩種，一種是肼和帶離去基團(tuán)的亞胺化合物關(guān)環(huán)，和酰肼關(guān)環(huán)不同的是亞胺氮上接的基團(tuán)不是烷基而是吸電子的氰基或者羰基。另一種是肼和特定試劑反應(yīng)得到只有一個(gè)烷基取代的三氮唑。

2.1肼和亞胺結(jié)構(gòu)化合物反應(yīng)

肼和下面結(jié)構(gòu)單元化合物在甲苯或者醇類溶劑加熱回流得到三氮唑，反應(yīng)有時(shí)候需要加催化量的醋酸?；衔?由醛、醇、氨基氰合成，化合物2由帶氰基類化合物轉(zhuǎn)化、化合物3由酰胺和DMF-DMA反應(yīng)得到。

2.2肼和特定試劑

為了得到單取代的三氮唑衍生物，同時(shí)為了藥物路線設(shè)計(jì)的需要，有些藥物公司開(kāi)發(fā)了不使用三氮唑烷基化的合成工藝。直接用肼類化合物和某些特定試劑反應(yīng)，如三嗪、脒的某酸鹽和金試劑。以藥物利扎曲坦合成為例：

苯肼類化合物和異氰乙酸乙酯作用也能合成三氮唑[23]，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率80%以上。

3 伯胺法

伯胺法合成三氮唑主要有兩種方法，一種是伯胺和特定化合物關(guān)環(huán)，一種是伯胺和1, 3, 4-噁二唑類化合物進(jìn)行氮氧交換。

3.1伯胺關(guān)環(huán)法

伯胺和N, N-二甲酰肼直接加熱Neat反應(yīng)[24]，生成三氮唑，但是反應(yīng)溫度高，產(chǎn)率低，限制了這種方法的使用。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)了N,N-dimethyl formamide azine（DMFA）試劑，伯胺和DMFA及其衍生物在對(duì)甲苯磺酸催化作用下，在二甲苯或者其他溶劑中回流合成三氮唑衍生物。反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高。DMFA可以用N,N-二甲酰肼經(jīng)Vilsmeyer 反應(yīng)得到。

 當(dāng)R1是甲基時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率會(huì)小幅度下降，當(dāng)R2是苯基時(shí)，只要苯環(huán)鄰位沒(méi)有取代基，反應(yīng)產(chǎn)率都能達(dá)到70%以上，取代基越多，越大，產(chǎn)率就越低，取代基是鈍化苯環(huán)還是活化苯環(huán)對(duì)產(chǎn)率影響不大，空間位阻起主要作用[26]。

3.2伯胺和噁二唑氮氧交換法

當(dāng)直接合成三氮唑衍生物出現(xiàn)困難時(shí)，可以用1, 3, 4-噁二唑衍生物和伯胺直接進(jìn)行氮氧交換，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率好。反應(yīng)的關(guān)鍵1, 3, 4-噁二唑衍生物的合成。當(dāng)R2或R1有吡啶基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率并沒(méi)有明顯下降，伯胺的位阻越大產(chǎn)率越低，空間位阻其重要作用。為了合成需要，有時(shí)候可以選用特殊的伯胺，當(dāng)R3是芐基或者芐基衍生物，如DMB、PMB時(shí)，R3基團(tuán)可以選擇性脫除。

4 其他方法

4.1用氨基胍鹽合成

 3-氨基-1, 2, 4-三氮唑合成的主要方法是氨基胍鹽和甲酸加熱脫水反應(yīng)。如果把甲酸換成其它羧酸就能得到5位取代的三氮唑衍生物。

4.2用脒鹽或者氨基脒鹽合成

 氰基作為另一個(gè)氮源可以和脒反應(yīng)合成三氮唑。S. Ueda 等人 [28]研究了R1是苯環(huán)或者少于三個(gè)碳的脂肪化合物和R2是苯環(huán)衍生物以及甲基之間的反應(yīng)，試驗(yàn)結(jié)果顯示苯環(huán)帶吸電子取代基產(chǎn)率明顯高于供電子取代基，其中R2是甲基時(shí)產(chǎn)率低?？梢酝茰y(cè)越有利于分散氰基的電子的取代基越有利于反應(yīng)進(jìn)行。

 用氨基脒及其衍生物和羧酸關(guān)環(huán)合成三氮唑衍生物的方法和氨基胍鹽一樣。羧酸可以用酰氯代替。此方法的關(guān)鍵是氨基脒衍生物的合成。

4.3用氨基脲鹽合成

氨基（硫）脲鹽先和羧酸縮合得到酰胺（硫）脲，然后強(qiáng)堿關(guān)環(huán)得到帶巰基取代的三氮唑[29]，原理和酰肼同（硫）異氰酸酯的反應(yīng)的原理一樣。以氨基硫脲為例：

 氨基胍、氨基脒、氨基脲類化合物法主要得到3，5位置取代的三氮唑衍生物。大部分參與反應(yīng)的氨基胍、氨基脒、氨基脲都可以通過(guò)帶離去基團(tuán)的亞胺結(jié)構(gòu)獲得，所以這三種方法和酰肼以及肼法實(shí)質(zhì)是一樣的。