1,2,4-三氮唑在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

1,2,4-三氮唑是一種吡唑4位碳原子被氮原子取代衍生而成的穩(wěn)定唑類化合物，常以兩種互變異構(gòu)形式存在，其中1H-1,2,4-三氮唑（1a）比4H-1,2,4-三氮唑（1b）更穩(wěn)定（圖1）。1,2,4-三氮唑因其偶極作用、氫鍵形成能力、剛性和溶解性等性質(zhì)，可以與生物受體產(chǎn)生高親和力，成為重要的藥效基團(tuán)。除此之外，1,2,4-三氮唑還可作為酰胺、酯和羧酸的生物電子等排體。因此，1,2,4-三氮唑是一種藥物研發(fā)領(lǐng)域的優(yōu)勢骨架，常見于各類臨床藥物，包括抗癌藥、抗病毒藥、抗驚厥藥、抗真菌藥、抗焦慮藥、催眠藥、骨骼肌松弛藥、抗偏頭痛藥、抗血小板藥、抗抑郁藥和芳香酶抑制劑等。

1,2,4-三氮唑衍生物的生物活性

1. 抗癌

抗癌化療藥物可發(fā)揮多種作用機(jī)制，如酶抑制劑、微管蛋白調(diào)節(jié)劑、血管生成抑制劑、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑和基因調(diào)節(jié)劑等。許多具有1,2,4-三氮唑骨架的分子作為有前景的抗癌藥物得到廣泛報道。Liu等人合成了一系列1,2,4-三唑酮化合物，并研究了其細(xì)胞毒性。其中化合物2（圖2）對VEGFR-2（血管內(nèi)皮生長因子受體-2）激酶具有中等的選擇性（306.03倍），對HT-29（人結(jié)腸癌貼壁細(xì)胞）、H460（人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞）、A549（人肺癌貼壁細(xì)胞）和MKN-45（人胃癌細(xì)胞）有顯著的細(xì)胞毒性，IC50值分別為0.08、0.14、0.11和0.031 mM。同時，構(gòu)效關(guān)系研究表明，端苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)能有效增強(qiáng)化合物的抗腫瘤活性。

2. 1,2,4-三氮唑衍生物作為VEGFR-2激酶抑制劑

Alswah等人設(shè)計并合成了帶有三氮唑并喹喔啉的新型查耳酮衍生物。這些衍生物對EGFR（表皮生長因子受體）激酶和微管蛋白聚合有雙重抑制活性。其中化合物3a（圖3）對MCF-7（人乳腺癌細(xì)胞）、HCT-116（人結(jié)腸癌細(xì)胞）和HepG2（人肝癌細(xì)胞）細(xì)胞系的抑制效果較好，IC50值分別為1.65、3.61和8.58 mM。分子對接研究表明，化合物3a可與微管蛋白的秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生多種相互作用?；衔?b（圖3）具有高效的微管蛋白聚合抑制活性（IC50 = 0.15 mM）。分子對接研究表明，化合物3b中的N-甲基酰胺基能與Leu248形成疏水作用，從而抑制微管蛋白活性。

3. 1,2,4-三氮唑衍生物作為微管蛋白調(diào)節(jié)劑

2. 抗驚厥

Deng等人報道了幾種三氮唑并[1,5-a]-二氫嘧啶-5(4H)-酮化合物的合成，這些化合物具有抗驚厥的作用?；衔?a（圖4）在較大電擊試驗(yàn)（MES）中表現(xiàn)出較佳活性，其ED50值為19.7 mg/kg，PI（保護(hù)指數(shù)）值為34.8。其通過抑制電壓門控離子通道和調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸能神經(jīng)元活性來抑制多種化學(xué)誘發(fā)的癲癇發(fā)作。Wang等人合成了一系列三氮唑嘌呤化合物，并在小鼠中使用MES和scPTZ（皮下注射戊四唑試驗(yàn)）模型對其抗驚厥活性進(jìn)行了評估。其中，化合物4b活性較高，其ED50為23.4 mg/kg，PI值 > 25.6。此外，4b表現(xiàn)出顯著的抗MES誘導(dǎo)癲癇的口服活性（ED50：39.4 mg/kg）。

4. 1,2,4-三氮唑衍生物作為抗驚厥藥物

3. 抗病毒

Goma’a等人以2-（3-巰基-5-氨基-1H-1,2,4-三唑）乙酸乙酯為原料，設(shè)計并合成了幾種1,2,4-三氮唑衍生物。在所研究的化合物中，5a在源于非洲綠猴腎細(xì)胞上的單純皰疹病毒1型（HSV-1）活性測試中表現(xiàn)較佳，80 mM的劑量下可將病毒斑減少50%。分子對接研究表明，化合物5a主要通過形成許多氫鍵與HSV-1胸苷激酶的活性位點(diǎn)作用。EI-Zahabi等人制備了9種喹喔啉衍生物并評估了這些化合物對丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）、HSV-1和人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）的抗病毒活性。體外篩選結(jié)果表明，5b 對HCMV具有較強(qiáng)的抑制活性，其IC50 < 0.05 mM。

5. 1,2,4-三氮唑衍生物作為抗病毒藥物

4. 鎮(zhèn)痛和抗炎

Liu等人合成了一系列三氮唑并[3,4-a]酞嗪-3-甲酰胺衍生物，可作為NF-kB激活抑制劑作用于腫瘤壞死因子（TNF-a）。其中化合物6a表現(xiàn)出顯著的抗炎活性，以50 mg/kg劑量進(jìn)行腹腔注射，對二甲苯引起的耳水腫抑制率為58.19%。幾種噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三氮唑衍生物表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛和抗炎活性，且胃風(fēng)險低。其中化合物6b是具選擇性的COX-2抑制劑，IC50 = 20.5 mM、SI > 4.87。